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Torna alla lista degli Articoli 03 Giu 2015

NERVO VAGO E CERVELLO UNITI CONTRO L'INFIAMMAZIONE

Laboratorio del Ferstein Insitute for Medical Research di Manhasset (Stato di New York) diretto da Kevin  J. Tracey. Si sapeva che i riflessi neurologici, ovvero le risposte prevedibili a determinati stimoli sensoriali, bloccano la produzione del fattore di necrosi tumorale (un'infezione letale: TNF). Partendo da questa scoperta Tracey ha sviluppato uno studio sistematico dell'arco riflesso e del collegamento sistema nervoso-sistema immunitario nelle infiammazioni e una tecnologia basata sulla stimolazione nervosa per prevenire i gravi effetti collaterali di molti farmaci antinfiammatori necessari in alcune patologie quali l'artrite reumatoide.
E' noto  che il calore, il tatto, la pressione, la luce e la presenza di molecole specifiche generano un impulso elettrico nelle cellule nervose chiamate neuroni sensitivi. Questa informazione elettrica viene trasmessa agli interneuroni, un altro tipo di neurone del sistema nervoso centrale che trasmette l'impulso in entrata ai motoneuroni che completano la terza e ultima fase dell'arco riflesso semplice. A sua volta l'attivazione del motoneurone rimanda impulsi elettrici ai muscoli e agli organi del corpo, scatenando comportamenti come l'allontanamento di un dito da una superficie bollente o la dilatazione delle vie aeree durante una corsa di cinque chilometri.

Come agiscono gli archi riflessi

Gli archi riflessi semplici coordinano l'attività dei singoli organi consentendoci di non dover programmare consapevolmente anche le minime azioni che permettono al corpo di funzionare al meglio. Quando ci alziamo di scatto e scendiamo di corsa le scale per rispondere al telefono, non dobbiamo preoccuparci di coordinare il respiro, il battito cardiaco e la pressione sanguigna. I riflessi si occupano di tutto ciò, regolando il funzionamento degli organi in base alle necessità del corpo, sia che ci troviamo comodamente seduti in poltrona o che corriamo a perdifiato.
Come fanno i segnali elettrici che scorrono lungo i motoneuroni a controllare la funzione degli organi? La risposta è abbastanza semplice: producono veri e propri farmaci. I neuroni trasmettono informazioni tramite le fibre nervose, dette assoni, lunghe estensioni filamentose che terminano nei rispettivi organi. All'estremità dell'assone troviamo la sinapsi. L'assone del motoneurone da un lato della sinapsi non viene a contatto con il nervo o le cellule degli organi sul lato opposto dello stretto passaggio chiamato spazio sinaptico. In realtà, l'arrivo dei segnali elettrici all'estremità dell'assone stimola il rilascio di neurotrasmettitori che si diffondono nello spazio sinaptico e si legano al recettori, i siti di legame sul nervo bersaglio o le cellule dell'organo. Queste molecole si legano ai recettori all'altro lato di questo spazio per alterare il comportamento delle cellule bersaglio, modificandone la funzione. Molti farmaci agiscono allo stesso modo.
L'industria farmaceutica investe miliardi per sviluppare nuove sostanze come farmaci sperimentali che, proprio come i neurotrasmettitori, non sono altro che molecole che interagiscono con i recettori. Molti farmaci tra i più venduti si legano selettivamente a specifici recettori che modificano l'attività metabolica e attivano i geni in cellule selezionate. Ma i farmaci possono provocare pericolosi effetti collaterali. Una volta assunti, si diffondono nell'organismo e, interagendo con cellule che non corrispondono al loro bersaglio, possono provocare effetti indesiderati.

Come stimolare neurotrasmettitori antinfiammatori

Si potrebbe quindi pensare a un dispositivo per inviare segnali lungo un nervo per stimolare la produzione di neurotrasmettitori «terapeutici»? Si otterrebbe un netto vantaggio: farmaci autoprodotti che trasmettono sostanze a tessuti specifici in quantità precise e non tossiche e al momento giusto, riducendo gli effetti collaterali.
E' stato un importante studio di Linda Watkins, dell'Università di Colorado a Boulder, a fornire l'informazione di supporto per procedere in tal senso. Lo studio dimostrava il ruolo fondamentale del nervo vago nel trasmettere dati sensoriali dagli organi del corpo alla base del cervello. Nei suoi esperimenti sui ratti, Watkins aveva somministrato una molecola di segnale chiamata interleuchina-1, (IL-1), che provoca infiammazione e febbre. Se iniettata nell'addome dei ratti, IL-1 provocava un aumento della temperatura corporea, mentre recidendo il nervo vago e ripetendo l'esperimento la febbre non si presentava. Watkins concluse quindi che il nervo trasmettesse dati al cervello riguardanti la presenza di IL-1 e che questi segnali neurali controllassero l'insorgere della febbre. D'altronde Akira Niijima della  Niigata University School of Medicine, in Giappone,  aveva a sua volta iniettato IL-1 nei ratti, scoprendo che la somministrazione della molecola negli animali provocava un'attività elettrica nel nervo vago in direzione del cervello.
Tracey ha quindi ipotizzato che i segnali provenienti dalle molecole infiammatorie nei tessuti percorrono non solo il nervo vago fino al cervello, ma fanno anche ritorno attraverso il nervo stesso ai tessuti di partenza, inducendoli a interrompere la produzione di TNF e di altre molecole infiammatorie, dette citochine.
Gli archi riflessi neuronali che controllano l'immunità dovrebbero regolare i processi di mantenimento della salute - il contrario dell'infiammazione che scatena malattie - prevenendo il rilascio nocivo di TNF e di altre molecole di segnale infiammatorie.
Studi precedenti avevano dimostrato che i principali organi del sistema immunitario, compresi il timo, la milza, il fegato, i linfonodi e i polmoni, sono tutti innervati da connessioni nervose derivanti dal cervello. Ma nessuno di questi lavori citava gli archi riflessi che regolano l'immunità. Di fatto, l'esatto contrario era divenuto un assioma della medicina. Per decenni gli studi immunologici si erano concentrati sul ruolo protettivo del sistema immunitario indipendentemente dal sistema nervoso. Secondo questi studi, l'immunità si basava sul lavoro dei linfociti, i monociti, i macrofagi e altri globuli bianchi, ma non dei neuroni. All'arco riflesso che previene la tossicità e il danno ai tessuti Tracey ha dato il nome di riflesso infiammatorio, il quale fa sì che il sistema immunitario non lavori troppo o troppo poco. Se il riflesso infiammatorio non lavorasse correttamente, la presenza di citochine provocherebbe complicazioni simili a quelle delle malattie autoimmuni come l'artrite reumatoide.
Il nervo vago invia segnali dal cervello alla milza, fegato, al tratto gastrointestinale, al cuore e ad altri organi. Molti studi hanno analizzato la milza come bersaglio, essendo un importante nodo per la produzione di TNF. Lungo questo percorso i potenziali d'azione scendono lungo il nervo vago sino all'addome superiore e terminano nel ganglio celiaco, un gruppo di cellule nervose le cui fibre si estendono alla milza. Queste fibre in profondità nella milza rilasciano una molecola di segnale, la norepinefrina, che raggiunge le cellule del sistema immunitario chiamate linfociti T. La norepinefrina si lega ai recettori dei linfociti T che scatenano la produzione di un altro neurotrasmettitore, l'acetilcolina, che si lega a sua volta ai recettori sulle cellule immunitarie chiamate macrofagi, responsabili della produzione di TNF nella milza.
I circuiti neurali che regolano le risposte immunitarie possono essere mappati tramite l'incisione e la stimolazione dei nervi e l'osservazione delle vie che attivano i geni e le molecole immunitarie. I risultati ottenuti finora indicano che questo approccio contribuirà a curare malattie quali l'artrite reumatoide, le malattie infiammatorie intestinali, la sclerosi multipla e forse il diabete e il cancro.
La prova che la trasmissione del nervo vago dia il segnale di inibizione del TNF alla milza arrivò usando - in diverse sperimentazioni - un elettrodo manuale per la stimolazione nervosa che con infine è divenuto un pacemaker collegato a un elettrodo posizionato sul nervo vago nel petto di un paziente affetto da artrite reumatoide o da un'altra patologia infiammatoria.

La mente non è estranea all'immunità

La maggior parte delle persone non fa attenzione ai riflessi. Ma questi sono ovunque. Gli animali primitivi, come i vermi che non hanno né cervello né coscienza, devono ai propri riflessi la capacità di reperire cibo e accoppiarsi, sfuggire ai predatori e sviluppare risposte di difesa alle infezioni e alle ferite. Pensiamo a Caenorhabditis elegans, un verme cilindrico di origini antiche che si nutre di batteri del suolo per sopravvivere. In certi casi incontra batteri patogeni, un evento potenzialmente letale che attiva una serie di misure di difesa all'interno del suo sistema immunitario.
L'evoluzione aiuta le specie che hanno una risposta coordinata e di difesa alle minacce di infiammazione o ferita, con danni ed effetti collaterali minimi, e il verme si è evoluto dotandosi di un sistema molto raffinato. Dei 302 neuroni che ne costituiscono il sistema nervoso, alcuni di questi sono sensibili alla presenza di patogeni. Questi stessi selezionati neuroni attivano un arco riflesso che controlla l'attività del sistema immunitario del verme, facendo sì che la risposta immunitaria non diventi tossica per il verme stesso.
Nei vertebrati superiori, i due sistemi biologici che imparano a difendere l'organismo grazie all'esperienza sono il sistema nervoso e quello immunitario. La scoperta del riflesso infiammatorio ha rivelato che questi due sistemi si intersecano in archi riflessi semplici e precisi per mantenere l'omeostasi immunologica. Proprio come l'umile verme, non dobbiamo essere coscienti di questi meccanismi per sfruttarne le incredibili funzioni di difesa.
Ci troviamo a un punto cruciale della storia della medicina, scrive Tracey. Archi riflessi semplici sono distribuiti in tutto il sistema nervoso. Milioni di miliardi di sinapsi nel sistema nervoso collegano un neurone all'altro. Oggi gli strumenti di ricerca a nostra disposizione sono abbastanza sensibili da identificare circuiti specifici che controllano il sistema immunitario e che potrebbero essere usati a scopi terapeutici. All'inizio del XX secolo il neurofisiologo Charles Scott Sherrington affermò che il predominio della specie umana come specie animale più forte sulla Terra derivasse dalla capacità delle aree superiori del nostro cervello di dominare i riflessi primitivi, osservando che «gli archi riflessi sono controllabili da meccanismi la cui attività si associa alla consapevolezza». All'epoca non avrebbe potuto prevedere l'avvento di tecnologie in grado di controllare i riflessi per mantenere in equilibrio i processi infiammatori del sistema immunitario. Ma quel momento è arrivato.

Liberamente da: Kevin J. Tracey, Terapie shock, Le Scienze, 05/2015

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